2008. augusztus

Én is hagyományos biológusként indultam. Mindig nagyon érdekelt az élővilág, és most sem csak a számítógép előtt ülök, hanem szabadidőmben a természetet is járom. A választásomban meghatározó volt magyarországi tanítómesterem, Szathmáry Eörs kurzusa, amelyet elsőéves egyetemistaként hallgattam az elméleti biológiáról. Először evolúcióbiológiát és ökológiát tanultam, azután a véletlen sodort a HIV-fertőzés vizsgálata felé. Abban, hogy számítógéppel szeretnék dolgozni, akkor már meglehetősen biztos voltam. A vizsgálati témát viszont valóban a véletlen adta a kezembe egy utrechti tanulmányút során, második meghatározó tanítómesterem, Rob de Boer mellett. A számítógépes, illetve elméleti munka előnye, hogy komoly labor igénye nélkül, szinte bármilyen biológiai problémát tanulmányozhat az ember.

A HIV-fertőzés miért alkalmas arra, hogy elméleti módszerekkel próbáljon választ kapni a jelenségek mozgatórugóira?

Kezdetben a HIV-fertőzés szervezeten belül zajló folyamatainak a modellezése foglalkoztatott. Ehhez felhasználjuk a populációdinamika módszertanát, amelyet eredetileg ragadozó- és zsákmányfajok populációinak, kölcsönhatásainak leírására dolgoztak ki. A HIV-fertőzés folyamatainak résztvevői azonban nem az állat- vagy növényfajok, hanem a vírusrészecskék, a vírusrészecskéket termelő fertőzött sejtek, az ellenük harcoló immunsejtek, a még meg nem fertőzött, de fertőzhető sejtek. A történéseket differenciálegyenletekkel írjuk le, de ehhez bizonyos feltételeknek teljesülniük kell. Például jól keveredő rendszerre van szükség, ahol a résztvevők a koncentrációik vagy az egyedszámaik valószínűségének megfelelően találkozhatnak. Ez a HIV-fertőzés esetében még jobban is teljesül, mint egy állatokból álló populációnál, mert a fertőzés az immunrendszerben zajlik, ahol az immunsejtek, a fertőzhető és a fertőzött sejtek folyamatosan vándorolnak a szervezetben, és "jól keverednek". Ráadásul hatalmas egyedszámokkal dolgozhatunk. Tehát az a közelítés, hogy koncentrációkkal írjuk le a populáció méretét, jobban teljesül, mint egy kisebb egyedszámú állatpopuláció esetében.

Felmerülhet a kérdés, hogy más fertőzésekre miért nem használják ezt a megközelítést. Azért, mert a legtöbb fertőzés általában villámháborúhoz hasonlít. Megtámad bennünket az influenza, pár hét alatt lezajlik a betegség, és többnyire a szervezet győz. Más fertőzések esetében néha a kórokozó győz, a gazdaszervezet pedig elpusztul. Ezek annyira gyors folyamatok, hogy a modellezés lehetőségei korlátozottak. A HIV-fertőzés viszont egész életre szól. De még ez sem teljesen egyedülálló, mert sok olyan vírusfertőzés van, amiből nem gyógyul meg az ember. A herpeszvírusok például hosszan lappanganak a szervezetben: nincs folyamatos, aktív fertőzés, az immunrendszer sem aktív állandóan. A HIV-fertőzés során viszont a sokéves lappangási periódus alatt is folyamatosan aktív háború dúl, rengeteg vírusrészecske termelődik - ez részben éppen a modellező munka kapcsán derült ki. Azért nem gyors lefolyású a betegség, mert a termelőfolyamatok nagyon sokáig egyensúlyban vannak az ellentétes folyamatokkal - a fertőzött sejtek pusztulásával, a vírusrészecskék bomlásával. Ezért egy kezeletlen emberben a HIV-fertőzés rendszere egyensúlyi állapottal közelíthető, ami nagyban szélesíti a matematikai módszerekkel "támadható" kérdések körét. Olyan kérdésekre kereshetünk választ, hogy mi szabja meg az egyensúly vírusszintjét egy betegben, amely előre jelzi az állapot romlását; illetve modellezhető a kezelések hatása, a vírus evolúciója és még sok egyéb más is. A modellező eszköztárral különösen jól tanulmányozható a HIV-fertőzés.

Később másféle módszereket is elkezdtem használni, de úgy alakult, hogy a vizsgálat célpontja többé-kevésbé állandó maradt. Annyi izgalmas kérdés van a HIV-fertőzés kapcsán, hogy nem tudtam elszakadni tőle. A szervezeten belüli folyamatok modellezése után járványtani vizsgálatokat végeztem. Először azt követtem nyomon, hogy a már megfigyelt járvány időtartama alatt változott-e a betegség súlyossága az újonnan fertőzöttek körében. A svájci HIV-járvány adatbázisából az derült ki, hogy az alatt a húsz év alatt, amelyről megbízható mérési eredményeink vannak, nem észlelhető változás.

Ebből milyen következtetést lehet levonni?

A legtöbb betegséget jól definiált tünetegyüttes jellemzi, és föl sem merül, hogy változhatna a súlyossága. A HIV-fertőzés azért is különleges, mert nagyon fiatal a kórokozója: a becslések szerint hetven-nyolcvan évvel ezelőtt "ugorhatott át" az emberre. A járvány csak a hatvanas évek táján kezdődött Afrikában. A hetvenes években érkezett meg Észak-Amerikába, Európába, a fejlett világba, de Dél-Afrikában például, ahol most a legsúlyosabb, csak a 80-as évek végén, a 90-es években kezdett el robbanásszerűen terjedni.

A betegség változását azért érdemes nyomon követni, mert a vírus fiatal és nagyon alkalmazkodóképes. Az influenza- vagy a herpeszvírusokénál sokkal magasabb a mutációs rátája - a változási sebessége -, másrészt nagyon sok vírus keletkezik, ezért számtalan lehetőség adódik a változatok kialakulására. A vírus jelentős evolúciós változáson megy keresztül egyetlen fertőzött emberben. Ezért érdekes kérdés, hogy az általunk észlelt időtávban megfigyelhető-e tendenciózus evolúciós változás, ha a fertőzött emberek sokaságát vizsgáljuk. Azt várnánk, hogy az új kórokozó gyorsan alkalmazkodik az emberi fajhoz. A betegség súlyossága azonban nem változott a kezeletlen betegekben (akikben még nem a gyógyszeres terápia hatékonysága, hanem a vírus "agresszivitása", virulenciája érvényesül). Így elképzelhető, hogy a vírus rövidtávú evolúciója már lezajlott, esetleg még Afrikában, mielőtt a jól dokumentált svájci járványban a szemünk elé került volna. Vagy éppenséggel ennek a tulajdonságnak - a betegségokozó képességnek - az evolúciója a vártnál lassabban halad, és még nem látjuk hatását ennyi idő alatt. Érdekes ellentét, hogy az evolúció különösen gyors egy páciensen belül, viszont nehezen fedezhető fel tendenciózus evolúció a páciensek egymást fertőző láncolatában. Két különböző szelekciós erőt, két különböző jellegű evolúciót látunk, amelyek egymással akár konfliktusban is lehetnek. Úgy tűnik, hogy a HIV evolúciójában a vírusok szervezeten belüli versengése dominál.

Milyen forgatókönyvek lehetségesek?

Annak örülnénk, ha csökkenne a vírus betegségokozó képessége - sokan ezt is várják. Egy általános nézet szerint azok a betegségek, amelyek evolúciós időskálán mérve nemrégiben ugrottak át egy új gazdafajra, ha kezdetben súlyos betegséget okoznak is, idővel megszelídülhetnek. Hiszen ha tovább él a gazdaszervezet, akkor tovább képes a kórokozó terjesztésére, ami előnyös a kórokozó számára. De a vírus terjedése nemcsak azon múlik, hogy mennyi ideig él a gazdaszervezet, hanem azon is, hogy mennyire fertőzőképes. A két tényező általában ellentétes hatású. Ha sokáig él a gazda, akkor a vírus többnyire kevés erőforrást von el tőle - nem súlyos a betegség -, így viszont kevésbé tudja szaporítani magát, kisebb a fertőzőképesség. Ha kizsigereli a gazdaszervezetet, nagyon magas fertőzőképességet érhet el, de gyorsabban elpusztul a gazda. A kórokozó agresszivitása attól függ, hogyan tudja optimális egyensúlyban tartani a fertőzőképességét és a fertőző időszak hosszát. Ez pedig különböző stratégiákkal különböző lehet. A herpeszvírusok például ritkán okoznak súlyos betegséget, míg a fekete himlő egyáltalán "nem akart" megszelídülni - mindkét stratégia működik, illetve működött. Tehát vannak olyan kórokozók, amelyek hosszú evolúciós együttélés során sem szelídülnek meg, mert az optimális agresszivitásuk, virulenciájuk magas.

Még nem tudhatjuk: két évtized adatai nem nyújtanak elég támpontot a válaszhoz. Egy megfigyelés arra utal, hogy elképzelhető alacsonyabb szintű virulencia, kevésbé súlyos betegség is. Azoknak a majomfajoknak a körében, amelyeknek a SIV-vírusaiból a HIV kialakult, nem tapasztalunk súlyos betegséget. Vagy teljesen tünetmentesek a fertőzött állatok, vagy csak rejtett, enyhébb tünetek jelentkeznek náluk. Tehát a hosszú evolúciós együttélés a majmok és a SIV-vírusok (a HIV rokonsága) között többé-kevésbé békés együttéléshez vezetett.

Miért "ügyesebbek" a majmok az embernél?

Bárcsak tudnánk! Sok mindent kiderítettünk, de a végső okot még nem ismerjük. A legújabb kutatások szerint az immunrendszer azért omlik össze, mert a HIV-vírus hosszú ideig kórosan aktiválja. Régóta tudjuk, hogy az immunrendszer bizonyos sejtjeit - a CD4+ T-limfocitákat - fertőzi a vírus. Először azt gondolták, egyszerűen azért omlik össze az immunrendszer, mert a vírus elpusztítja ezeket a kulcsfontosságú sejteket. Most úgy látjuk, ez még önmagában nem lenne elég a betegséghez, ahhoz a kóros aktivációra is szükség van. Ha túl sokáig tart az aktiváció, az immunrendszer kimerül. A kóros immunaktiváció hiányzik azokban a majomfajokban, amelyek adaptálódtak a SIV-vírusokhoz. Megjegyzem, a nem alkalmazkodott majomfajok, például az ázsiai makákók ugyanúgy megbetegednek ezektől a vírusoktól, mint az ember.

A SIV és HIV vírusok törzsfája a Pol gén fehérjeszekvenciája alapján. Az afrikai majmok természetes fertőzését okozó vírusokat a gazdafaj feltüntetésével jelöltük. Látható, hogy a HIV-1 és a HIV-2 a csimpánzok, illetve a kormos mangábék vírusához áll legközelebb. A két emberi vírus főbb csoportjai különböző helyeken kapcsolódnak a majomvírusok törzsfájához, ami azt jelzi, hogy mindkét vírus több alkalommal is átugrott az emberre. A kormos mangábék vírusa fogságban, illetve kísérleti körülmények között ázsiai eredetű makákókra is átterjedt, és bennük is AIDS jellegű betegséget okoz. (Az ábra forrása: Müller és De Boer 2006, PLoS Pathog 2(3), e15; illetve Müller 2006, Természet Világa, 137(5), 246-249.) Az ábra elkészítése óta gorillákból is sikerült SIV vírust kimutatni, és kiderült, hogy a HIV-1 ritka O csoportjának ez lehetett a forrása

Valójában nem tudjuk, mi okozza az ember (illetve a nem adaptálódott gazdafajok) és az adaptálódott majmok megbetegedése közötti különbséget. A mostani gyógyszerek a vírus valamelyik enzimjét támadják, amivel gátolják a vírus szaporodását. Ezeknek a szereknek hosszú távon komoly mellékhatásai vannak. Ha sikerülne a majom rendszert utánoznunk, akkor valószínűleg a kóros és káros aktivációs szignált blokkolnánk. Egyelőre azonban nem tudjuk, mi lehet a szignál hátterében. Nekem van rá egy hagymázas elméletem, de ez sem vezetne közvetlenül terápiás megoldásra.

Mi ez az elképzelés?

Előrebocsátom, hogy valóban csak hipotézis, amely nem közvetlen kísérleti adatokon alapszik. A HIV-vírus a retrovírusok közé tartozik, amelyek a saját örökítőanyagukat beépítik a megfertőzött sejtek örökítőanyagába. Ez nagyon jó fegyver a vírus kezében, mert így a fertőzött sejtekben is meg tud maradni, másrészt lehetőséget ad arra, hogy beépüljön a gazdafaj DNS-ébe. Az ember sejtjeiben normális állapotban is jelen vannak víruseredetű géndarabkák, amelyek ősi retrovírusokból származnak. Ehhez az szükséges, hogy a vírus a csíravonalba, vagyis abba a sejtvonalba épüljön be, amelyik az ivarsejteket képezi. A HIV-vírusnak ez általában nem megy, a rokonainak sem, de néha azért sikerülhet. Ha pedig a vírus bejut a csíravonalba, akkor tartósan beépülhet a gazdafaj genomjába - különösen akkor, ha ez még előnyt is jelent a gazdaszervezetnek. A HIV, illetve a SIV esetében az jelenthet előnyt, ha a beépült vírusgének kiütik a kóros aktivációs szignált. Erre lehetőséget adhat, ha a kóros aktiváció a fehérvérsejtek közé tartozó T és B sejtek felismerőképességén alapszik. Ezek a sejtek a saját anyagainkat is megtámadhatnák, ha az érésük során nem esnének át tanulási folyamaton. Ennek során - némileg leegyszerűsítve - a saját fehérjemintázatainkat "megnézik" az érésben lévő T és B sejtek, és ha reagálnának rájuk, elpusztulnak vagy módosulnak. Csak azok érnek meg, csak azok kerülnek ki a szervezetbe, amelyek már nem jelentenek veszélyt, tehát nem ismernek fel saját mintázatokat. Ha ebbe a tanulási folyamatba képes lenne beépülni az a vírusgén, amelyik kiváltja a kóros aktivációs folyamatot, akkor azok a T és B sejtek sem érnének meg, amelyek ezt a mintázatot ismerik fel, és arra reagálva kiváltanák a kóros aktivációt. De ez csak hipotézis.

Hogyan igazolhatnák a jogosságát?

A kóros aktivációt kiváltó szignált sokan szeretnék megtalálni. Ha felfedezik, máris kiderülne, hogy ez a veleszületett, vagy az egyedi élet során kialakuló felismerést aktiválja-e. Ha az utóbbit, akkor elképzelhető, hogy a majmoknál a feltételezett folyamat játszódott le. Újabb kísérleti alátámasztás lehetne, ha majmokban sikerülne kimutatni azt a saját génkészletükbe beépült víruselemet, amelyik kifejeződik bennük a T és B sejtek érése során. Egyelőre nem találtak ilyen elemet, de részleteiben még nem ismerjük ezeknek a majmoknak a genomját.

A svájci adatok vizsgálata - ahonnan elkanyarodtunk - nem modellezés, hanem adatelemzés volt, amelynek során mintázatokat keresünk valamilyen elmélet tükrében. Ezen a területen gyakrabban átélhetjük a felfedezés örömét. A modellekkel általában csak egy elmélet helyességéről nyilatkozhatunk, de újdonságot ritkán fedezhetünk fel. Adatelemzésnél is van elképzelésünk a vizsgálat kimeneteléről, de egyáltalán nem biztos, hogy a várt eredményt kapjuk: így még izgalmasabb a kutatás.

A pályázati munkában például ki akarják mutatni, hogy van-e olyan járvány, amelyet a gyógyszer-rezisztens HIV-vírusok idéznek elő.

Szöget ütött a fejembe, hogy ha egy beteget hatékonyan kezelünk, akkor a vírus szinte eltűnik a szervezetéből. Ez azért fontos, mert a HIV vírus jelenléte bizonyos eredmények alapján lehet, hogy gátolja újabb HIV vírusok bejutását, vagyis a felülfertőződést. A hatékonyan kezelt betegben aligha működik ez a gátlás, az immunrendszer pedig elkezd regenerálódni, és egy idő után hasonló feltételeket kínál egy újabb vírus belépésének, mint egy fertőzetlen. Ha olyan vírus próbálna bejutni, amelyik védett, rezisztens a beteg kezelésében alkalmazott gyógyszerekkel szemben, akkor annak fertőzőképesnek kellene lennie. De fogalmunk sincs arról, hogy ez milyen gyakran, milyen könnyen fordul elő a valóságban.

Felülfertőződéskor a terápiára jól reagáló páciens hirtelen ismét beteggé válhat, újra megnövekedhet a vírusszint a szervezetében. Ha ez történik, akkor többnyire automatikusan feltételezik, hogy a rezisztenciamutáció akkor és ott alakult ki a betegben, és a kezelőorvos ilyenkor más gyógyszert rendel. Mi azt akarjuk megvizsgálni, hogy az efféle esetek hátterében milyen gyakran áll felülfertőződés, amikor a rezisztens vírus egy másik betegből jutott át.

Hogyan bogarásszák ki az adatokból, hogy mitől nőtt meg a vírusok száma?

Ha rendelkezésünkre áll a vírusok nukleinsav-sorrendje abból az időszakból, amikor a kezelés még hatásos volt, vagyis az eredeti vírus volt a szervezetben, és abból az időszakból, amikor már az új vírus is megjelent, akkor a kettőt egymással, illetve távolabbi, velük nem közvetlenül rokon HIV-szekvenciákkal összehasonlítva nagy valószínűséggel megmondható, hogy valóban új vírusról van szó. Tehát a mutáció nem folyamatos változással alakult ki a szervezetben eredetileg jelen lévő vírusból, hanem egy másik fertőzéssel, egy másik kontaktusból került be a beteg szervezetébe. Ehhez máris az kell, hogy legyen egy szekvenciánk a felülfertőzés előtt és után is. De nem is tudjuk mindig, hogy mikor történt ilyen esemény. Ezért nagyon sok adatra, rengeteg beteg vizsgálatára van szükség.

Gyógyászati szempontból az a legjobb kimenetel, ha nem találunk felülfertőződést. Azért fordulhat ez elő, mert a betegeket különböző gyógyszer-kombinációkkal kezelik, és egy felülfertőző vírusnak éppen azzal a kombinációval szemben kellene rezisztensnek lennie, amelyik az új célpontban, az új fertőzhető paciensben jelen van. Másfelől egy szexuális kontaktusban nagyon alacsony a fertőzés esélye. Harmadrészt a rezisztens vírusok egyéb szempontokból általában kicsit rosszabbul működnek, mint a nem rezisztensek, mert mindennek ára van. Például romlik a replikációs képességük, a szaporodóképességük.

Miért érdekes mégis ennek a kérdésnek a vizsgálata?

Éppen azért, mert sokféle érv merül fel a folyamat lehetősége mellett és ellene is. Ilyenkor fontos, hogy az ember mennyiségi becsléseket alkalmazó modellhez vagy adatelemzéshez folyamodjon. A korábbi eredmények arra utalnak, hogy a felülfertőzés általában viszonylag ritka, a rezisztenciafaktor azonban felgyorsíthatja, tehát mindenképp érdemes megvizsgálni. Nagyon kíváncsi vagyok az eredményre, és alig várom, hogy megkapjam az együttműködő partnerektől az adatokat.

Pályázatának hangsúlyos eleme az evolúciós vizsgálatok folytatása is.

Már érintettük, hogy a vírus evolúcióját többféle megközelítésből tárgyalhatjuk. Úgy tűnik, az elmúlt húsz év alatt a svájci járványban nem változott a vírus virulenciája. Egy másik vizsgálatunk - más időléptékben - azt firtatja matematikai modellezéssel, hogy hatnak-e egyáltalán olyan szelekciós erők a HIV vírusra, amelyek fenntartják a betegségokozó képességet. Elképzelhető, hogy a vírus véletlenül váltja ki a kóros immunaktivációt. Véletlenen itt azt értem, hogy az aktivációért felelős tulajdonság az eredeti majomvírusokban valamilyen más céllal alakult ki, de az emberben - szerencsétlen véletlen folytán - ezt váltja ki. De az is lehet, hogy azért ilyen agresszív a vírus, mert ez előnyös a számára. A HIV könnyebben meg tudja fertőzni a CD4+ T limfocitákat, ha aktiválja őket. Ha több sejtet tud aktiválni, többet fertőz meg, jobban szaporodik. Ez jó a vírusnak. Azt mondhatnánk, hogy magától értetődően jó, és a szakirodalom el is fogadja ezt az elképzelést.

Elgondolkodtam azon, hogy egy fertőzött emberben valóban előnyös helyzetbe kerülhet így a vírusállomány, de nem biztos, hogy ez feltétlenül evolúciós előnnyé válik, amikor a vírusváltozatok egyetlen emberben versengenek egymással. Mi történik akkor, ha egy mutáció megváltoztatja a célsejtek aktiválásának a képességét? A kérdés megválaszolásához meg kell néznünk, milyen is ez az aktiváció. A fertőzött emberben általában az egész immunrendszer kórosan aktivált, és a CD4+ T limfociták fertőzhetőbbekké válnak. Ha egy mutáns vírus a többinél hatékonyabban aktivál és megnöveli a fertőzőképességet a szervezetben, ebből nem csak ő profitál: a mutációt nem hordozó vírusrészecskék is könnyebben tudnak majd sejteket fertőzni. Modellezéskor mindig leegyszerűsítjük a képet; most például megnéztük, milyen eredménnyel jár, ha ez a hatás minden sejtet egyformán érint. Ekkor annak a mutáns vírusrészecskének, amelyik nagyon jól tud sejteket aktiválni, semmilyen evolúciós előnye sincs, hiszen minden vírus egyformán élvezi a fertőzhetőség növekedését, ami azt jelenti, hogy minden vírusból több keletkezik. Tehát igaz, hogy a vírus jól jár, a szervezetben megemelkedik a vírusszint, de a mutáns aránya nem változik. A betegből a mutáns vírus a kezdeti arányainak megfelelő eséllyel jut tovább.

Megvizsgáltunk azonban egy másik lehetőséget is. Tudjuk, hogy noha valóban jó keveredést biztosít a teljes szervezetre kiterjedő vér- és nyirokkeringés, a fertőzés elemi folyamatai jórészt lokálisan zajlanak, a fertőzhető sejtek aggregátumaiban, a nyiroktüszőkben: a fertőzésnek finom térbeli szerkezete is van. Például egy-egy nyirokcsomóban az egymáshoz közeli sejtcsoportosulásokat genetikailag eltérő vírusrészecskék fertőzhetik. Tehát valóban létezik egy térbeli szerkezet, amelyik dinamikusan változik: a fertőzhető sejtek csoportjai keletkeznek és eltűnnek - akár a vírus hatása miatt, akár azért, mert az immunrendszer sajátja ez a dinamika. Ha viszont egy aktivációs szignál lokálisan fejti ki a hatását, vagy lokálisan erősebben fejti ki a hatását, az már evolúciós előnyt jelent a vírusnak, mert a fertőzhető sejteken nem az összes változatnak kell osztoznia, hanem csak azoknak, amelyek bejutottak a lokális környezetbe: elsősorban az a változat tesz szert előnyre, amelyik az aktivációt kiváltotta.

De nagyon sok lokális környezet létezik.

Igen, és éppen ezért ehhez már szimulációs modellt kellett építeni. A modellünkben sok-sok lokális sejtaggregátum volt, amelyek megjelentek és eltűntek; a termelődő vírusrészecskék bejutottak a keringésbe; kialakult egy új célsejtcsoport - a fertőzésnek egy új lokális helye - ebbe véletlenszerűen juthattak be a keringésből vírusrészecskék, és azok indították el ott a fertőzési folyamatot. Ha egy ilyen rendszerben megengedünk olyan mutációt, amelyik fokozza a sejtek lokális aktivációját, és beépítjük azt a megfigyelést, hogy az aktivált sejtek hatékonyabban fertőzhetők, akkor egyetlen fertőzésen, szervezeten belül is fokozatosan elterjed az aktiváció képessége. Az eredményeink alapján a HIV-re ható szelekció valószínűleg oda vezet, hogy ez a lokális aktivációs képesség megmaradjon, illetve elérje az optimumát. Arra azonban nem hat közvetlenül szelekciós erő, hogy a szisztémás, az egész szervezetre kiterjedő immunaktiváció megnőjön. Ez ad némi reményt, mert úgy tűnik, hogy a betegség az egész szervezetre kiterjedő immunaktivációval áll kapcsolatban. Ha pedig szétkapcsolódna a globális és a lokális aktiváció hatékonysága, akkor az előbbi eltűnhetne, és valóban megszelídülhetne a kór. Könnyen lehet, hogy ez játszódott le azokban a majomfajokban, amelyekben nem okoznak betegséget a vírusok. A lokális aktiváció valószínűleg ott is hatékony, mert bennük is nagyon sok vírus termelődik, tehát szó nincs arról, hogy ők kontrollálnák a vírusfertőzést. Azért nem betegszenek meg, mert nem reagál kórosan az immunrendszerük, nem jelenik meg az általános immunaktiváció: a lokális és a globális aktiváció szétkapcsolódott. A mi modellünk is azt mutatja, hogy a szelekció csak a lokális aktivációra hat, a szisztémásra nem. Az utóbbi evolúciós véletlennek tekinthető.

A sok-sok lokális immunaktiváció azonban a nem adaptálódott gazdaszervezetben szisztémás immunaktivációt is okozhat: talán a szelekció által fenntartott lokális aktivációs képesség váltja ki bennünk a betegséget. Elképzelhetőnek tartom, hogy nem a vírus módosult azoknak a majomfertőzéseknek az esetében, ahol nem találkozunk a betegséggel, hanem a gazdafajok változtak meg úgy, hogy a lokális aktiváció összessége ne vezessen kóros szisztémás immunaktivációhoz.

Vizsgálatunk nem nyújt közvetlen segítséget a gyógyításhoz, inkább a betegség kialakulásáról, evolúciójáról adhat információt. Fölmerült azonban bennünk a kérdés, hogy ha sikerül olyan gyógyszert kifejleszteni, amelyik ezt az aktivációt gátolja, akkor erre is rezisztenssé válna-e a vírus. Eddig minden gyógyszerrel szemben kialakult a rezisztencia, ezért általában háromféle gyógyszert adnak egyszerre a betegeknek, és még a HIV sem képes rögtön mindhárommal szemben rezisztenssé válni. De mire számíthatnunk az immunterápiával? Az eredményeink azt mutatják, hogy ha sikerülne a globális aktivációhoz vezető szignált kiütni, akkor valószínűleg nem nehezedne szelekciós nyomás a vírusra, hogy ellentételezze a gyógyszer hatását. Az ilyen kezelés tehát tartósan csökkenthetné a vírus szintjét, várhatóan nem alakulna ki rezisztencia, mivel a hatást kiküszöbölő mutáció nem vezetne szelekciós előnyhöz. A lokális aktivációt blokkoló kezeléssel szemben azonban várható "kompenzációs" evolúció, ami akár meg is növelhetné a vírus agresszivitását. Efféle hasznos előrejelzésekre tehát alkalmas a modellezés. A szisztémás-lokális immunaktivációs modellezést egyébként jórészt egy szakdolgozóm, Bartha István készítette el, és kiváló munkát végzett.

A globális rendszertől eljutottak a lokális környezet vizsgálatáig...

...egy másik munkában pedig molekuláris szinten tanulmányozzuk a kölcsönhatásokat, az egyik vírusenzim működését. A HIV vírus érése folyamán egy molekuláris szempontból hihetetlenül izgalmas folyamat zajlik le. A HIV-fehérjék képződésekor sok fehérje nem külön-külön, hanem egymáshoz kapcsolva készül el. Csak akkor válnak működőképessé, ha lehasadnak a láncról. A hasítást a vírus saját proteáz enzimje végzi, de előbb ennek az enzimnek saját magát is ki kell szabadítania, mert ő is része a láncnak. Ez nagyon lassú folyamat, de ha az első proteázmolekulák kiszabadulnak, a fehérjék hasítása felgyorsulhat. A vírus összeszerelődése szempontjából az is fontos, hogy milyen sorrendben szabadulnak fel a különböző darabkák. Nagyon sokféle kimenetel lehetséges, ráadásul a "hibás" helyeken végzett hasítás a már működő fehérjéket is elronthatja. Nagyon nehéz megjósolni a különböző mutációk, illetve ezek kombinációinak hatását. Kipróbáljuk, hogy a rendelkezésre álló adatok alapján modellezéssel tudunk-e efféle jóslásokat tenni erre - ez meglehetősen ambiciózus terv. Ugyanezzel a módszerrel a különböző gyógyszerek kombinációinak a hatását is jelezhetnénk előre. Ezt a munkát nagyon ígéretesnek tartom, bár a leendő eredményeink erősen függenek attól, hogy mennyi adatot sikerül összeszednünk a számtalan kémiai reakcióról. A becslésnek tehát komoly technikai korlátai vannak, és még nem tudjuk, hol fogunk beléjük ütközni - de az akadályok csak akkor derülnek ki, ha belevágunk a munkába.

Az elméleti biológiában gyakran egyensúlyoznunk kell: a realisztikus modellek felállításához nagyon sok adatot, kölcsönhatást kell figyelembe venni, de elég egyszerűnek kell maradnunk ahhoz, hogy világos következtetéseket vonhassunk le. A túlságosan komplex modellnek az a veszélye, hogy könnyű "ráhúzni" a megfigyelésekre, és nehéz megállapítani, hogy miért vezet bizonyos eredményekre. Ezért az egyszerű modellek híve vagyok. De ha túlegyszerűsítünk, akkor valami fontosat nem látunk meg a modellben. Meg kell találnunk azokat az eredményeket, amelyek kevésbé függnek a még ismeretlen vagy vitatott részletektől: mi az, ami akkor is működik, ha a modellben a kérdéses pontokon különböző alternatívákat vagy csak nagyon általános leírást alkalmazunk. Ezt a konklúziót "tálalhatjuk" azután tiszta lelkiismerettel.

A kísérletezők közül sokan nem bíznak a modellezők eredményeiben - részben azért, mert ők is tisztában vannak azzal, hogy a biológiai rendszerek hihetetlenül bonyolultak. Néha a gyanakvás jogos, de sok esetben megbízható és hasznos következtetéseket vonhatunk le a modellekből. A jó és a gyengébb modellek között érezhető a különbség, ezért is lenne célszerű, ha minden biológus tanulna valamennyit erről a módszertanról is. Nekünk, modellezőknek a saját területünkön szintén lépést kell tartanunk a legújabb biológiai eredményekkel. A kísérletezők néha azért nem hisznek egy modellnek, mert nem vág egybe az elképzelésükkel, vagy azért hisznek neki, mert megegyezik vele, viszont akkor magától értetődőnek tartják. A modellezés azonban sokszor éppen azt mutatja meg, ha valami nem magától értetődő.